Multiple Aktivierungszustände von Rezeptoren
Können Rezeptoren unterschiedliche aktive Zustände haben, die selektiv bestimmte Wirkungen auslösen? Das wird seit Langem vermutet. Nun gibt es einen Beweis dafür.
Wenn ein Hormon oder ein Neurotransmitter einen Rezeptor aktiviert, dann ist die einfachste Vorstellung, dass der Rezeptor wie ein Schalter von „aus“ auf „an“ umgestellt wird. Im aktiven Zustand („an“) erzeugt ein Rezeptor biochemische Signale innerhalb der Zelle, an deren Oberfläche er sitzt. Die Signale führen zum Beispiel zu einem beschleunigten Herzschlag oder zu erhöhter Aktivität von Nervenzellen. Allerdings gibt es eine ganze Reihe von Hinweisen darauf, dass das Ganze komplizierter sein könnte. Demnach könnte ein Rezeptor verschiedene aktive Zustände annehmen, je nachdem von welcher Substanz er aktiviert wird. Die unterschiedlichen aktiven Zustände könnten dann auch unterschiedliche Reaktionen auslösen.
Ein Team aus der ehemaligen Arbeitsgruppe von Martin Lohse am MDC Berlin und dem Sonderforschungsbereich 1423 in Leipzig um Irene Coin und Andreas Bock hat nun einen direkten Beweis erbracht, dass Rezeptoren mehrere aktive Zustände haben können. Die Ergebnisse sind jetzt in der Zeitschrift Nature erschienen.
Um die Aktivierung von Rezeptoren sichtbar zu machen, versah die Doktorandin Romy Thomas deren Oberfläche mit winzigen fluoreszierenden Markierungen. Sobald sich nun ein aktiviertes Rezeptormolekül bewegte, führte das bei einigen Markierungen zu einer Zunahme, bei anderen zu einer Abnahme des fluoreszierenden Leuchtens. Daraus ergab sich ein Bewegungsbild des Rezeptors.
Aktivierten die Wissenschaftler die markierten Rezeptoren mit verschiedenen Substanzen, so zeigten die Veränderungen der Fluoreszenz für jede der Substanzen ein eigenes Profil. Mit anderen Worten: Jede Substanz triggerte ganz spezifische kleinste Bewegungen des Rezeptormoleküls und erzeugte je einen spezifischen aktiven Zustand. Und jeder dieser Zustände erzeugte wiederum eigene biochemische Reaktionen in der Zelle.
Diese Beobachtungen haben wichtige Konsequenzen für die Entwicklung von Arzneimitteln, denn mehr als ein Drittel aller Arzneimittel wirkt über Rezeptoren. Wenn es nun möglich ist, dabei spezifische Aktivierungszustände zu erzeugen, dann müssten sich Arzneistoffe entwickeln lassen, die an einem bestimmten Rezeptor ganz unterschiedliche Wirkungen entfalten.
Bei ISAR Bioscience wird mit dem vom European Innovation Council geförderten UniSens-Projekt ein innovatives Verfahren entwickelt, um solche spezifischen Aktivierungszustände von Rezeptoren einfach zu messen. „Der jetzt vorliegende Nachweis unterschiedlicher Aktivierungsmechanismen eines Rezeptors bestätigt die Grundhypothese des UniSens-Projektes“, sagt die Projektleiterin Martha Sommer. „Wir wollen der Arzneimittelindustrie dafür eine universell einsetzbare Nachweismethode zur Verfügung stellen.“
Thomas R, Jacoby PS, De Faveri C, Derieux C, Liebing A-D, Melkes B, Martini H-J, Bermudez M, Stäubert C, Lohse MJ, Coin I, Bock A (2026) Ligand-specific activation trajectories dictate GPCR signalling in cells, Nature (in press)
Die Grafik zeigt, wie ein zuvor inaktiver Rezeptor durch vier verschiedene aktivierende Substanzen vier charakteristische Bewegungsmuster erkennen lässt (rechte Seite). Wahrnehmbar wird die Bewegung durch mehr oder weniger starkes fluoreszierendes Leuchten an der Oberfläche des Rezeptors. In der Studie wurde die Leuchtstärke an sechs Punkten auf der Oberfläche des Rezeptors gemessen. Eine Zu- oder Abnahme des Leuchtens zeigte sich durch mehr oder weniger große Berge und Täler an den Messpunkten. Jede Substanz erzeugte ein eigenes Profil von Bergen und Tälern, also von Bewegungen im Rezeptor.
Thomas R, Jacoby PS, De Faveri C, Derieux C, Liebing A-D, Melkes B, Martini H-J, Bermudez M, Stäubert C, Lohse MJ, Coin I, Bock A (2026) Ligand-specific activation trajectories dictate GPCR signalling in cells, Nature (advanced online publication)
