Hin­ter­grund

ISAR Bioscience ist ein trans­la­tio­na­les Unter­neh­men, das Tech­no­lo­gien und neue The­ra­pien für dege­ne­ra­tive Erkran­kun­gen ent­wi­ckelt. Wir arbei­ten eng mit öffent­li­chen For­schungs­ein­rich­tun­gen und Fir­men aus der Bio­tech­no­lo­gie- und Pharma-Indus­trie zusam­men. Dabei ver­ste­hen wir uns als Brü­cken­bauer zwi­schen die­sen Insti­tu­tio­nen und schaf­fen so eine direkte Ver­bin­dung zwi­schen Grund­la­gen­for­schung und neuen The­ra­pien und Pro­duk­ten. Das mei­nen wir, wenn wir von „Trans­la­tion“ sprechen.

Die Erkran­kun­gen, um die es bei uns geht, sind alle gekenn­zeich­net durch einen krank­haf­ten Funk­ti­ons­ver­lust von Orga­nen – infolge von Alte­rung, unzu­rei­chen­der Durch­blu­tung oder durch ein fehl­ge­steu­er­tes Immunsystem.
Bei­spiele dafür sind die Alz­hei­mer-Krank­heit und die chro­ni­sche Herz­schwä­che, die oft nach einem über­stan­de­nen Herz­in­farkt auftritt.Bei die­sen dege­ne­ra­ti­ven Erkran­kun­gen reicht die natür­li­che Fähig­keit der Organe, sich aus eige­nen Stamm­zellen zu rege­ne­rie­ren, nicht mehr aus.

Es kommt zum Ver­lust von Zel­len und schließ­lich zum Ver­lust der Organfunktion.
Sol­che Erkran­kun­gen spie­len welt­weit eine große Rolle. In den meis­ten Gesell­schaf­ten stel­len sie die größte Krank­heits­be­las­tung dar, sind für die meis­ten Kran­ken­haus­auf­nah­men ver­ant­wort­lich und sind die häu­figs­ten Todes­ur­sa­chen. Wenn es gelingt, dege­ne­ra­tive Krank­hei­ten zurück­zu­drän­gen, rückt die Vision des gesun­den Alterns in greif­bare Nähe.

Neu­ro­de­ge­nera­tive Erkran­kun­gen und Alzheimer-Krankheit

Unter Neuro­degene­ration ver­steht man eine alters­ab­hän­gige fort­schrei­tende Ver­schlech­te­rung von Ner­ven­struk­tu­ren und Ner­ven­funk­tio­nen, die letzt­lich zu kogni­ti­ver Behin­de­rung und Demenz führt. Neu­ro­de­ge­nera­tive Erkran­kun­gen sind eine große Bedro­hung für die mensch­li­che Gesund­heit und auf­grund der demo­gra­fi­schen Ent­wick­lung auch eine enorme sozio-öko­no­mi­sche Belas­tung. Neben den beson­ders bekann­ten Alz­hei­mer- und Par­kin­son-Krank­hei­ten gibt es noch viele wei­tere neu­ro­de­ge­nera­tive Erkran­kun­gen. Die meis­ten von ihnen sind nicht fami­liär bedingt. Sie ent­ste­hen offen­bar im kom­ple­xen Zusam­men­spiel gene­ti­scher und umwelt­be­ding­ter Risikofaktoren.

Die Alz­hei­mer- Krank­heit ist die häu­figste Form der Demenz und betrifft welt­weit Mil­lio­nen von Men­schen. Zu den frü­hen Anzei­chen zäh­len Lücken im Kurz­zeit­ge­dächt­nis. Mit dem Fort­schrei­ten der Krank­heit wer­den die Sym­ptome deut­li­cher und Gedächt­nis und Ler­nen sind stär­ker beein­träch­tigt. Schließ­lich lässt das Sprach­ver­mö­gen nach und es machen sich Ver­hal­tens­än­de­run­gen bemerkbar.

Die genaue Ursa­che der Alz­hei­mer-Demenz ist noch nicht voll­stän­dig geklärt. Im Zen­trum der For­schung ste­hen zwei Pro­te­ine: Beta-Amy­loid und Tau. Diese Pro­te­ine sam­meln sich im Gehirn an und bil­den außer­halb der Zelle Amy­loid-Plaques und in der Zelle soge­nannte neu­ro­fi­bril­läre Bün­del. Bei­des beein­träch­tigt Funk­tion und Ver­net­zungs­fä­hig­keit der Ner­ven­zel­len, was zu einem fort­schrei­ten­den Ver­lust von Gehirn­funk­tio­nen und zu einer all­mäh­li­chen Ver­klei­ne­rung des Gehirns führt.

Eine wei­tere Erklä­rung der Alz­hei­mer-Krank­heit kon­zen­triert sich auf die Akti­vie­rung des Immun­sys­tems und auf Ent­zün­dungs­er­schei­nun­gen in den befal­le­nen Regio­nen des Gehirns. Diese soge­nannte Neu­ro­in­flamm­a­tion ist ein gemein­sa­mes Merk­mal prak­tisch aller neu­ro­de­ge­nera­ti­ven Erkran­kun­gen. Eine Schlüs­sel­rolle spie­len dabei Mikro­glia­zel­len. Das sind im Gehirn ansäs­sige Zel­len des ange­bo­re­nen Immun­sys­tems. Sie sind wich­tig für die Ent­wick­lung des Gehirns, für gesun­des Altern und den Schutz von Neuronen.

Herz­in­farkt und chro­ni­sche Herzschwäche

Herz-Kreis­lauf-Erkran­kun­gen sind die häu­figste Ursa­che für Todes­fälle und Kran­ken­haus­ein­wei­sun­gen, oft als Folge einer lang­fris­ti­gen Ent­wick­lung. Zwei der häu­figs­ten und rele­van­tes­ten Pro­bleme sind der Herz­in­farkt und die chro­ni­sche Herz­in­suf­fi­zi­enz – wobei die Herz­in­suf­fi­zi­enz oft die Folge eines vor­an­ge­gan­ge­nen Herz­in­farkts ist.

Beim Herz­in­farkt, er wird fach­sprach­lich als Myo­kard­in­farkt bezeich­net, führt eine Unter­bre­chung der Blut­zu­fuhr in bestimmte Regio­nen des Her­zens zum Zell­tod und – wenn nicht sehr schnell behan­delt wird – zum Abster­ben des Herz­mus­kels. Ein Myo­kard­in­farkt geht meist mit star­ken Schmer­zen in der Brust ein­her, die in Schul­tern, Arme, Rücken oder Nacken aus­strah­len kön­nen. Aber auch aty­pi­sche oder sogar stille Infarkte kom­men vor, wahr­schein­lich häu­fi­ger bei Frauen. Oft tritt ein Myo­kard­in­farkt in der Mitte oder der lin­ken Seite des Brust­korbs auf und hält län­ger als ein paar Minu­ten an. Das Ereig­nis kann sehr schwere akute Fol­gen haben, bis hin zum Tod durch Herz­mus­kel­riss, Herz­schock oder Herz­rhyth­mus­stö­run­gen (unre­gel­mä­ßige Herz­schläge, die zum Herz­still­stand füh­ren können).

Ein Herz­in­farkt wird akut mit ver­schie­de­nen Medi­ka­men­ten und einer mög­lichst unver­züg­li­chen Herz­ka­the­ter-Behand­lung the­ra­piert, um die Durch­blu­tung wie­der­her­zu­stel­len. Doch selbst wenn dies gelingt, blei­ben oft Lang­zeit­schä­den zurück. Abster­bende Mus­kel­zel­len wer­den durch Bin­de­ge­webe ersetzt, ein Pro­zess, der fach­sprach­lich Remo­de­ling heißt. Der Herz­mus­kel ver­liert dadurch seine Elas­ti­zi­tät und seine Kraft. Das wie­derum beein­träch­tigt die Fül­lung des Her­zens mit Blut und des­sen Aus­wurf in den Blutkreislauf.

Krank­hei­ten des Immunsystems

Unser Immun­sys­tem schützt uns vor schäd­li­chen Erre­gern wie Viren und Bak­te­rien. Dazu muss es genau unter­schei­den, was zu unse­rem Kör­per gehört und was ihm fremd ist. Manch­mal klappt diese Unter­schei­dung nicht und das Immun­sys­tem reagiert ent­we­der zu stark oder zu schwach. Dies trägt zu zahl­rei­chen Krank­hei­ten bei.

Bei Auto­im­mun­krank­hei­ten ist das Immun­sys­tem über­ak­tiv; es greift unse­ren Kör­per an und schä­digt ihn. Viele Krank­hei­ten wer­den durch eine sol­che Über­ak­ti­vi­tät des Immun­sys­tems ver­ur­sacht oder sie haben zumin­dest eine auto­im­mune Kom­po­nente. Bei­spiele dafür sind rheu­ma­ti­sche Erkran­kun­gen, aber auch Krank­hei­ten des Ner­ven­sys­tems – und sogar das chro­ni­sche Herz­ver­sa­gen. Ande­rer­seits begüns­tigt ein schwa­ches Immun­sys­tem Infek­tio­nen durch Viren und Bak­te­rien und kann zu einer Viel­zahl von Krank­hei­ten füh­ren. Daher zie­len alle the­ra­peu­ti­schen Stra­te­gien bei Erkran­kun­gen des Immun­sys­tems letzt­lich dar­auf ab, des­sen Gleich­ge­wicht wiederherzustellen.

Genome-Edi­tie­rung

Die Ent­wick­lung von Genom-Edi­tie­rungs-Tech­no­lo­gien ist eine der bedeut­sams­ten Neue­run­gen für Grund­la­gen­for­schung und ange­wandte For­schung im Bereich Bio­me­di­zin. Die Methode CRISPR/Cas, die auf einen kom­ple­xen Abwehr­me­cha­nis­mus des Immun­sys­tems von Bak­te­rien zurück­geht, hat die Art und Weise und die Geschwin­dig­keit des Genome Engi­nee­ring revo­lu­tio­niert. Die bei­den Ent­de­cke­rin­nen die­ses Sys­tems, Emma­nu­elle Char­pen­tier und Jen­ni­fer Doudna, erhiel­ten 2020 den Nobel­preis für Chemie.

In den letz­ten Jah­ren wur­den zahl­rei­che CRIS­PR/­Cas-ähn­li­che Sys­teme in der Natur entdeckt.
Die Tech­no­lo­gie birgt enor­mes Poten­zial für fast jeden bio­tech­no­lo­gi­schen Sek­tor. Sie ermög­licht die Her­stel­lung hoch­prä­zi­ser Krank­heits­mo­delle für neu­ar­tige The­ra­peu­tika und Diagnostika.

Die Abkür­zung CRISPR steht für die eng­li­sche Bezeich­nung Clus­te­red Regu­larly Inter­spa­ced Short Palin­dro­mic Repeat. Das CRIS­PR/­Cas-Sys­tem ist ein zwei­tei­li­ges Sys­tem. Es besteht aus einem DNA-schnei­den­den Enzym, der soge­nann­ten Endo­nu­klease Cas (CRISPR asso­cia­ted), die von einem klei­nen RNA-Mole­kül gezielt an jede belie­bige Stelle im Genom gebracht wer­den kann. Dort führt die Endo­nu­klease zu Dop­pel­strang­brü­chen in der DNA. Diese las­sen sich nut­zen, um spe­zi­fi­sche Gen­mu­ta­tio­nen ein­zu­füh­ren und so das Erb­gut sehr prä­zise und auf viele ver­schie­dene Wei­sen zu verändern.

Stamm­zellen und ihre Differenzierung

Humane indu­zierte plu­ri­po­tente Stamm­zellen (hiPSCs) haben der Erfor­schung mensch­li­cher Krank­hei­ten völ­lig neue Hori­zonte eröff­net. Mit ihrer Hilfe las­sen sich etwa Mecha­nis­men der Krank­heits­ent­ste­hung unter­su­chen und neue The­ra­pien ent­de­cken. Es han­delt sich um Zel­len, die aus aus­dif­fe­ren­zier­ten Zel­len (etwa aus der Haut oder aus dem Blut) umpro­gram­miert wur­den. Ähn­lich wie embryo­nale Stamm­zellen sind sie in der Lage, sich selbst zu erneu­ern und jeden Zell­typ des Kör­pers her­vor­zu­brin­gen. Diese Eigen­schaf­ten machen hiPSCs zu einer nicht ver­sie­gen­den Quelle für mensch­li­che Zel­len und nutz­bar für ein brei­tes Spek­trum von Anwendungen.

Die inzwi­schen mög­li­che Erzeu­gung von drei­di­men­sio­nal orga­ni­sier­ten Gewe­ben aus hiPSCs, soge­nann­ten Orga­no­iden, hat zu enor­men Fort­schrit­ten bei der Model­lie­rung von Krank­hei­ten geführt. In Kom­bi­na­tion mit der Genom-Edi­tie­rung stel­len hiPSC-abge­lei­tete Zel­len und Orga­no­ide leis­tungs­fä­hige Modelle von natür­li­chen Gewe­ben und Orga­nen dar. Sie eig­nen sich auch als Werk­zeuge für zell­ba­sierte The­ra­pien und für das per­so­na­li­sierte Wirk­stoff­scree­ning. An der Stan­dar­di­sie­rung sol­cher Zel­len und dar­aus abge­lei­te­ter Modelle wird der­zeit inten­siv geforscht.