Auch bei Rezep­to­ren kommt es auf die Lage an

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Auch bei Rezep­to­ren kommt es auf die Lage an

Ein For­schungs­team um Prof. Martin Lohse hat erst­mals die Lage spe­zi­el­ler Rezep­to­ren auf Herz­mus­kel­zel­len bestimmt. Diese Erkennt­nisse eröff­nen neue Per­spek­ti­ven für die The­ra­pie der chro­ni­schen Herzschwäche.

Beta1- und beta2-adrenerge Rezep­to­ren in Herz­mus­kel­zel­len: In der lin­ken Zelle sind die beta1-Rezep­to­ren mar­kiert – sie fin­den sich sowohl an der Zell­ober­flä­che (gelb) als auch in den T-Tubuli (grün). In der rech­ten Zelle sind die beta2-Rezep­to­ren mar­kiert – sie fin­den sich nur in den T-Tubuli (grün), aber nicht an der Zell­ober­flä­che (die des­halb im Bild nicht sicht­bar ist). (Bild: Marc Bathe-Peters & Horst-Hol­ger Boltz)

Im Her­zen gibt es zwei ver­schie­dene Sub­ty­pen der beta-adrener­gen Rezep­to­ren, beta1 und beta2, die von den Stress­hor­mo­nen Adre­na­lin und Nor­ad­re­na­lin akti­viert wer­den. Beide bewir­ken die stärkste Sti­mu­la­tion von Schlag­kraft und Fre­quenz des Her­zens, die wir ken­nen. Bio­che­misch sind die bei­den Sub­ty­pen sich höchst ähn­lich – aber funk­tio­nell und auch the­ra­peu­tisch zei­gen sie große Unterschiede.

Zwar kön­nen beide Rezep­tor­ty­pen kurz­fris­tig das Herz sti­mu­lie­ren. Bei einer län­ger­fris­ti­gen Akti­vie­rung zeigt jedoch der beta1-Rezep­tor eine Reihe wei­te­rer Wir­kun­gen, der beta2-Rezep­tor aber nicht: Beta1 kann eine Reihe anhal­ten­der Ver­än­de­run­gen ver­ur­sa­chen und durch die Akti­vie­rung ver­schie­de­ner Gene ein – oft schäd­li­ches – Wachs­tum der Herz­mus­kel­zel­len einleiten.

Neu­este Unter­su­chun­gen von For­schern von ISAR Bioscience, der Uni­ver­si­tät Erlan­gen sowie des Max-Del­brück-Cen­trums in Ber­lin zei­gen nun, wie diese unter­schied­li­chen Wir­kun­gen zustande kom­men. Die Ergeb­nisse ihrer Arbei­ten wur­den in den Pro­cee­dings of the Natio­nal Aca­demy of Sci­en­ces USA veröffentlicht.

Spe­zi­elle Ligan­den und neue Mikroskopiemethoden
„Wir konn­ten mit Hilfe eines an der Uni­ver­si­tät Erlan­gen syn­the­ti­sier­ten fluo­res­zie­ren­den Ligan­den und mit hoch­sen­si­ti­ven, neu ent­wi­ckel­ten Mikro­sko­pie­me­tho­den erst­mals zei­gen, wo diese Rezep­to­ren auf Herz­mus­kel­zel­len sit­zen“, erklärt Pro­fes­sor Martin Lohse, Haupt­au­tor der Studie.

„Die Herz­mus­kel­zel­len haben nur sehr wenige sol­che Rezep­to­ren, obwohl sie funk­tio­nell sehr wich­tig sind,“ erläu­tert Dr. Paolo Anni­bale, lang­jäh­ri­ger Mit­ar­bei­ter von Prof. Lohse and Co-Seni­or­au­tor der Stu­die. „Um sie anhand ihrer Bewe­gun­gen nach­zu­wei­sen, brauch­ten wir eine spe­zi­elle Form der Spek­tro­sko­pie, die auf klei­nen Schwan­kun­gen in der Inten­si­tät der Fluo­res­zenz-Signals des Ligan­den beruht.“

Dabei stellte sich her­aus, dass die beta1-Rezep­to­ren sich über­all auf der Ober­flä­che der Herz­mus­kel­zel­len fin­den, die beta2-Rezep­to­ren aber aus­schließ­lich in soge­nann­ten T-Tubuli. Diese Tubuli bil­den ein röh­ren­ar­ti­ges Sys­tem durch Ein­stül­pun­gen der Zell­ober­flä­che, das das gesamte Innere von Herz­mus­kel­zel­len durchzieht.

„Die spe­zi­fi­sche beson­dere Lage der beta2-Rezep­to­ren erklärt, warum sie längst nicht so viel kön­nen wie beta1-Rezep­to­ren und sich auf eine direkte und kurz­fris­tige Sti­mu­la­tion des Her­zens beschrän­ken“, erklärt Marin Lohse. Diese wird näm­lich durch lokal auf die Zell­mem­bran begrenzte Signale ver­mit­telt. Dage­gen geschieht die Akti­vie­rung von Genen und die Sti­mu­la­tion des Zell­wachs­tums über wei­ter rei­chende Signale, die nur an der Zell­ober­flä­che aus­ge­löst wer­den kön­nen, wo sich nur die beta1-Rezep­to­ren finden.

Ein wei­te­rer über­ra­schen­der Befund der Arbei­ten ist, dass nicht alle Herz­mus­kel­zel­len diese Rezep­to­ren auf­wei­sen. „Offen­sicht­lich gibt es unter­schied­li­che Typen oder ver­schie­dene Zustände von Herz­mus­kel­zel­len, so dass nicht alle Zel­len auf Adre­na­lin reagie­ren“, so Lohse. Bis­her war man davon aus­ge­gan­gen, dass die Herz­mus­kel­zel­len der gro­ßen Herz­kam­mer alle gleich sind.

Neuer Ansatz­punkt für The­ra­pie der Herzschwäche
Schon seit vie­len Jah­ren ist bekannt, dass bei chro­ni­scher Herz­schwä­che zu viel Adre­na­lin und Nor­ad­re­na­lin im Blut kur­sie­ren und das Herz so stark sti­mu­lie­ren, dass es sich ver­än­dert und seine Zel­len wach­sen. Anfäng­lich kom­pen­siert das die Herz­schwä­che, aber lang­fris­tig schä­digt das über­mä­ßige Wachs­tum das Herz. Auch auf der Basis von frü­he­ren Ergeb­nis­sen des Würz­bur­ger Teams hat sich des­halb die Blo­ckade von beta-Rezep­to­ren als The­ra­pie bei chro­ni­scher Herz­schwä­che durchgesetzt.

Die neuen Befunde zei­gen nun, warum bei die­sen schäd­li­chen Wir­kun­gen den beta1-Rezep­to­ren eine viel grö­ßere Bedeu­tung zukommt als den beta2-Rezep­to­ren. Weil beta1-Rezep­to­ren auf der gesam­ten Zell­ober­flä­che vor­kom­men, kön­nen sie viel­fäl­ti­ger wir­ken als beta2-Rezeptoren.

Das neue Wis­sen um die unter­schied­li­che Loka­li­sa­tion und Wir­kung von beta1- und beta2-Rezep­to­ren im Her­zen lässt sich mög­li­cher­weise für bes­sere The­ra­pien der chro­ni­schen Herz­schwä­che nut­zen. Diese wür­den die schäd­li­chen Wir­kun­gen von beta-Rezep­to­ren – das Wachs­tum der Herz­mus­kel­zel­len – punkt­ge­nau hem­men, die posi­ti­ven Wir­kun­gen – die Sti­mu­la­tion der Herz­funk­tion – hin­ge­gen gezielt aktivieren.

Marc Bathe-Peters, Phil­ipp Gmach, Horst-Hol­ger Boltz, Jür­gen Ein­sie­del, Michael Gott­hardt, Harald Hüb­ner, Peter Gmei­ner, Martin J. Lohse, Paolo Anni­bale. Visua­liz­a­tion of β-adr­ener­gic recep­tor dyna­mics and dif­fe­ren­tial loca­liz­a­tion in car­dio­myo­cytes. Pro­cee­dings of the Natio­nal Aca­demy of Sci­en­ces, 2021; 118 (23): e2101119118

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