Rezep­tor mit Suchtpotenzial

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Rezep­tor mit Suchtpotenzial

Opio­ide sind Fluch und Segen zugleich: Sie kön­nen Men­schen von Schmer­zen befreien, haben aber oft hef­tige Neben­wir­kun­gen – bis hin zur Abhän­gig­keit. Ein For­schungs­team um Martin Lohse hat nun unter­sucht, über wel­che Signal­wege im Gehirn Wir­kun­gen und Neben­wir­kun­gen zustande kommen.

Opio­ide kom­men in der Schmerz­be­hand­lung zum Ein­satz, wenn andere Schmerz­me­di­ka­mente oder ‑the­ra­pien ver­sa­gen oder nicht rich­tig wir­ken. Sie ermög­li­chen den Betrof­fe­nen, wie­der ein akti­ves Leben zu füh­ren. Die Kehr­seite der Medaille: Die Schmerz­mit­tel gehen oft mit Neben­wir­kun­gen ein­her, die die Lebens­qua­li­tät stark beein­träch­ti­gen, bei­spiels­weise mit Übel­keit, Benom­men­heit, Ver­stop­fung, einem tro­cke­nen Mund, Juck­reiz, ver­mehr­tem Schwit­zen oder einem ver­rin­ger­ten sexu­el­len Lustempfinden.

Bei vie­len Patient*innen, denen Opio­ide ver­schrie­ben wer­den, bleibt die Schmerz­lin­de­rung mit der Zeit aus, wäh­rend die Neben­wir­kun­gen trotz­dem mit aller Wucht auf­tre­ten. Dar­über hin­aus besteht ein erheb­li­ches Such­t­ri­siko: Etwa ein bis drei Pro­zent der Patient*innen, die regel­mä­ßig Opio­ide ein­neh­men, ent­wi­ckeln eine Abhängigkeit.

Ein For­schungs­team am Max-Del­brück-Cen­trum für Mole­ku­lare Medi­zin in der Helm­holtz-Gemein­schaft (MDC) hat nun die Signal­kas­kade erkun­det, die die nega­ti­ven Begleit­erschei­nun­gen der Schmerz­me­di­ka­tion aus­löst. „Damit ein­her geht die große Hoff­nung, dass eines Tages Opio­ide ent­wi­ckelt wer­den kön­nen, die den Schmerz aus­schal­ten, ohne uner­wünschte Neben­wir­kun­gen bis hin zur Medi­ka­men­ten­sucht aus­zu­lö­sen“, erklärt Jan Möl­ler, Dok­to­rand in der Arbeits­gruppe „Signal­pro­zesse von Rezep­to­ren“ des MDC. Er ist Erst­au­tor der Stu­die, die kürz­lich im Fach­blatt „Nature Che­mi­cal Bio­logy“ publi­ziert wurde. Lange galt es als unmög­lich, Wir­kun­gen und Neben­wir­kun­gen von­ein­an­der zu trennen.

Unter einem TIRF-Mikro­skop haben Möl­ler und seine Kol­le­gen beob­ach­tet, was an der Mem­bran von Ner­ven­zel­len abläuft, wenn Opio­ide sie errei­chen. TIRF steht für „total inter­nal reflec­tion fluo­re­scence“. Diese spe­zi­elle Methode der Licht­mi­kro­sko­pie macht es mög­lich, gezielt ein­zelne Rezep­to­ren auf der äuße­ren Zell­hülle zu loka­li­sie­ren. Unter ande­rem sit­zen dort die G‑Pro­tein-bin­den­den Rezep­to­ren (GPCRs, G‑pro­tein-cou­pled recep­tors), die für die Über­tra­gung von Signa­len aus der Umwelt, zum Bei­spiel Sin­nes­wahr­neh­mun­gen, zustän­dig sind. Eine bestimmte Sorte die­ser Rezep­to­ren, die µ‑Opioidrezeptoren, sind das Haupt­an­griffs­ziel von Opio­iden. Sie beset­zen diese Opio­id­re­zep­to­ren und füh­ren zu einer Schmerz­lin­de­rung. Die Opio­id­re­zep­to­ren funk­tio­nie­ren in der Regel als Mono­mere, ein­zelne reak­ti­ons­fä­hige Mole­küle, die an der Zell­ober­flä­che sit­zen und ihre Bot­schaft in das Zel­lin­nere abgeben.

Doch unter­schied­li­che Opio­ide lösen an den Opio­id­re­zep­to­ren unter­schied­li­che Reak­tio­nen aus. Trifft bei­spiels­weise das Opio­id­pep­tid DAMGO auf diese Rezep­to­ren, zeigt sich unter dem TIRF-Mikro­skop, dass sich zwei Rezep­tor­mo­le­küle mit­ein­an­der ver­bin­den, die Rezep­to­ren dime­ri­sie­ren. Anschlie­ßend wan­dern die Rezep­to­ren in das Zel­lin­nere, wo sie für eine erneute Akti­vie­rung wie­der fit gemacht wer­den. Zeit­gleich wird aus dem Inne­ren der Zelle beta-Arres­tin an die Zell­mem­bran trans­por­tiert, wo es an die dime­ri­sier­ten Rezep­to­ren bin­det. Beta-Arres­tin ist das Pro­tein, das mög­li­cher­weise die Neben­wir­kun­gen aus­löst und Men­schen abhän­gig macht. Wenn hin­ge­gen das Opioid Mor­phin die Rezep­to­ren akti­viert, ent­ste­hen keine Dimere, die Rezep­to­ren wan­dern nicht ins Zel­lin­nere und wer­den so auch nicht wie­der erregbar.

„Trotz zahl­lo­ser Ver­su­che ist es bis­her nicht gelun­gen, das Schmerz­mit­tel Mor­phin wesent­lich zu ver­bes­sern“, erläu­tert Pro­fes­sor Martin Lohse, der das vom ame­ri­ka­ni­schen Gesund­heits­in­sti­tut NIH geför­derte Pro­jekt gelei­tet hat. „Dadurch, dass wir jetzt ein­zelne Rezep­to­ren sehen und ihr Ver­hal­ten beob­ach­ten kön­nen, hof­fen wir, in der Ent­wick­lung neuer Schmerz­mit­tel voranzukommen.“

Text: Jana Ehrhardt-Joswig

Möl­ler J, Isbi­lir A, Sung­ka­worn T, Osberg B, Karatha­na­sis C, Sun­k­ara V, Grus­hevs­kyi EO, Bock A, Anni­bale P, Hei­le­mann M, Schütte C, Lohse MJ (2020) Sin­gle-mole­cule ana­ly­sis reve­als ago­nist-spe­ci­fic dimer for­ma­tion of µ‑opioid recep­tors. Nature Che­mi­cal Bio­logy 16: 946–954.
doi: 10.1038/s41589-020‑0566‑1.