Rezeptor mit Suchtpotenzial
Opioide sind Fluch und Segen zugleich: Sie können Menschen von Schmerzen befreien, haben aber oft heftige Nebenwirkungen – bis hin zur Abhängigkeit. Ein Forschungsteam um Martin Lohse hat nun untersucht, über welche Signalwege im Gehirn Wirkungen und Nebenwirkungen zustande kommen.
Opioide kommen in der Schmerzbehandlung zum Einsatz, wenn andere Schmerzmedikamente oder -therapien versagen oder nicht richtig wirken. Sie ermöglichen den Betroffenen, wieder ein aktives Leben zu führen. Die Kehrseite der Medaille: Die Schmerzmittel gehen oft mit Nebenwirkungen einher, die die Lebensqualität stark beeinträchtigen, beispielsweise mit Übelkeit, Benommenheit, Verstopfung, einem trockenen Mund, Juckreiz, vermehrtem Schwitzen oder einem verringerten sexuellen Lustempfinden.
Bei vielen Patient*innen, denen Opioide verschrieben werden, bleibt die Schmerzlinderung mit der Zeit aus, während die Nebenwirkungen trotzdem mit aller Wucht auftreten. Darüber hinaus besteht ein erhebliches Suchtrisiko: Etwa ein bis drei Prozent der Patient*innen, die regelmäßig Opioide einnehmen, entwickeln eine Abhängigkeit.
Ein Forschungsteam am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) hat nun die Signalkaskade erkundet, die die negativen Begleiterscheinungen der Schmerzmedikation auslöst. „Damit einher geht die große Hoffnung, dass eines Tages Opioide entwickelt werden können, die den Schmerz ausschalten, ohne unerwünschte Nebenwirkungen bis hin zur Medikamentensucht auszulösen“, erklärt Jan Möller, Doktorand in der Arbeitsgruppe „Signalprozesse von Rezeptoren“ des MDC. Er ist Erstautor der Studie, die kürzlich im Fachblatt „Nature Chemical Biology“ publiziert wurde. Lange galt es als unmöglich, Wirkungen und Nebenwirkungen voneinander zu trennen.
Unter einem TIRF-Mikroskop haben Möller und seine Kollegen beobachtet, was an der Membran von Nervenzellen abläuft, wenn Opioide sie erreichen. TIRF steht für „total internal reflection fluorescence“. Diese spezielle Methode der Lichtmikroskopie macht es möglich, gezielt einzelne Rezeptoren auf der äußeren Zellhülle zu lokalisieren. Unter anderem sitzen dort die G-Protein-bindenden Rezeptoren (GPCRs, G-protein-coupled receptors), die für die Übertragung von Signalen aus der Umwelt, zum Beispiel Sinneswahrnehmungen, zuständig sind. Eine bestimmte Sorte dieser Rezeptoren, die µ-Opioidrezeptoren, sind das Hauptangriffsziel von Opioiden. Sie besetzen diese Opioidrezeptoren und führen zu einer Schmerzlinderung. Die Opioidrezeptoren funktionieren in der Regel als Monomere, einzelne reaktionsfähige Moleküle, die an der Zelloberfläche sitzen und ihre Botschaft in das Zellinnere abgeben.
Doch unterschiedliche Opioide lösen an den Opioidrezeptoren unterschiedliche Reaktionen aus. Trifft beispielsweise das Opioidpeptid DAMGO auf diese Rezeptoren, zeigt sich unter dem TIRF-Mikroskop, dass sich zwei Rezeptormoleküle miteinander verbinden, die Rezeptoren dimerisieren. Anschließend wandern die Rezeptoren in das Zellinnere, wo sie für eine erneute Aktivierung wieder fit gemacht werden. Zeitgleich wird aus dem Inneren der Zelle beta-Arrestin an die Zellmembran transportiert, wo es an die dimerisierten Rezeptoren bindet. Beta-Arrestin ist das Protein, das möglicherweise die Nebenwirkungen auslöst und Menschen abhängig macht. Wenn hingegen das Opioid Morphin die Rezeptoren aktiviert, entstehen keine Dimere, die Rezeptoren wandern nicht ins Zellinnere und werden so auch nicht wieder erregbar.
„Trotz zahlloser Versuche ist es bisher nicht gelungen, das Schmerzmittel Morphin wesentlich zu verbessern“, erläutert Professor Martin Lohse, der das vom amerikanischen Gesundheitsinstitut NIH geförderte Projekt geleitet hat. „Dadurch, dass wir jetzt einzelne Rezeptoren sehen und ihr Verhalten beobachten können, hoffen wir, in der Entwicklung neuer Schmerzmittel voranzukommen.“
Text: Jana Ehrhardt-Joswig
Möller J, Isbilir A, Sungkaworn T, Osberg B, Karathanasis C, Sunkara V, Grushevskyi EO, Bock A, Annibale P, Heilemann M, Schütte C, Lohse MJ (2020) Single-molecule analysis reveals agonist-specific dimer formation of µ‑opioid receptors. Nature Chemical Biology 16: 946–954.
doi: 10.1038/s41589-020‑0566‑1.
