Neuer Mecha­nis­mus zur Regu­la­tion von Rezep­to­ren entdeckt

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Neuer Mecha­nis­mus zur Regu­la­tion von Rezep­to­ren entdeckt

Ein For­schungs­team um Martin Lohse hat ent­deckt, dass ein Pro­tein mit dem Namen RAMP Rezep­to­ren schnel­ler machen kann. Der Mecha­nis­mus könnte einen neuen Angriffs­punkt für Arz­nei­mit­tel bieten.

G-Pro­tein-gekop­pelte Rezep­to­ren (GPCRs) stel­len die wich­tigs­ten Angriffs­punkte für Arz­nei­mit­tel dar. Bei der Suche nach sol­chen Arz­nei­stof­fen kon­zen­triert sich das Inter­esse der For­schung inzwi­schen auf soge­nannte allos­te­ri­sche Mecha­nis­men. Sie wer­den über andere Stel­len im Rezep­tor ver­mit­telt als die Wir­kung der kör­per­ei­ge­nen Sub­stan­zen, etwa von Hormonen.

Einen sol­chen Mecha­nis­mus hat nun die Arbeits­gruppe um Martin Lohse ent­deckt. Am Bei­spiel des Rezep­tors für Para­thor­mon (PTH – ein Hor­mon, das den Cal­ci­um­stoff­wech­sel und den Kno­chen­auf­bau regu­liert) unter­suchte das Team die Wir­kun­gen des Regu­la­tor­pro­te­ins RAMP. Das Kür­zel steht für Recep­tor Acti­vity Modi­fy­ing Pro­tein. Die For­scher zeig­ten, dass RAMP eine Vor­ak­ti­vie­rung bewirkt: Die Rezep­to­ren wer­den dadurch emp­fäng­li­cher für ihr Hor­mon, das PTH, und reagie­ren schnel­ler und stärker.

Ermög­licht wur­den diese Beob­ach­tun­gen durch neu­ar­tige Bio­sen­so­ren. Sie erlau­ben es, die Akti­vi­tät des Rezep­tors direkt im Mikro­skop sicht­bar zu machen. „Es gibt immer wie­der Neues über Rezep­to­ren zu ent­de­cken“, kom­men­tiert Kata­rina Nemec, die Erst­au­torin der Publi­ka­tion in der renom­mier­ten Zeit­schrift Pro­cee­dings of the Natio­nal Aca­demy of Sci­en­ces USA (PNAS). „Wenn es gelingt, die Wir­kun­gen von RAMP mit Arz­nei­stof­fen nach­zu­ah­men, dann könnte man die Wir­kun­gen von PTH im Kör­per ver­stär­ken. PTH ist bei Osteo­po­rose wirk­sam, der weit ver­brei­te­ten Kno­chen­schwä­che, die vor allem im Alter auf­tritt. Hier besteht ein gro­ßer Bedarf an neuen und bes­se­ren Medi­ka­men­ten“, ergänzt Pro­fes­sor Lohse.

Modell des Kom­ple­xes aus PTH-Rezep­tor (rot), dem gebun­de­nen PTH (grün) und dem RAMP2-Pro­tein (blau). Das Bild zeigt, wie eng die Pro­te­ine mit­ein­an­der inter­agie­ren. Gra­fik: Patrick Scherer

Func­tio­nal modu­la­tion of PTH1R acti­va­tion and signa­ling by RAMP2.
Nemec K, Schihada H, Kleinau G, Zabel U, Grus­hevs­kyi EO, Schee­rer P, Lohse MJ, Mai­el­laro I (2022) Proc Natl Acad Sci USA 119:e2122037119.

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Abbil­dung: Das Pro­tein RAMP (blau) ver­stärkt die Wir­kung des Para­thor­mons (PTH) auf sei­nen Rezep­tor (rot). Beide Pro­te­ine befin­den sich in der Zell­mem­bran (grau). RAMP bewirkt, dass die Effekte von PTH auf die Zelle schnel­ler und stär­ker werden.