Einst unter­schätzt, jetzt Hoffnungsträger

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Einst unter­schätzt, jetzt Hoffnungsträger

Inter­view zur RNA-Medi­zin mit Jörg Vogel, Würzburg

In der Corona-Pan­de­mie stell­ten mRNA-Impf­stoffe ihre Wirk­sam­keit und Sicher­heit unter Beweis. Mit ihnen beginne eine neue Ära in der Medi­zin, sagt der Würz­bur­ger Infek­ti­ons­bio­loge Jörg Vogel. In die­sem Inter­view beschreibt er den begin­nen­den Sie­ges­zug der Ribo­nu­kle­in­säure in der Therapie.

Herr Pro­fes­sor Vogel, ein The­men­schwer­punkt der Jubi­lä­ums­ta­gung in Leip­zig ist die RNA-Medi­zin. Was macht die neue The­ra­pie­rich­tung so interessant?
Die begrün­dete Hoff­nung, dass bis­her unheil­bare Krank­hei­ten end­lich behan­delt wer­den kön­nen. Aus­lö­ser waren die groß­ar­ti­gen Erfolge der mRNA-Impf­stoffe in der Corona-Pan­de­mie. Die Impf­stoffe konn­ten nicht nur sehr schnell ent­wi­ckelt wer­den, sie haben sich auch als hoch­wirk­sam und sicher erwie­sen. Welt­weit herrscht der­zeit eine unglaub­li­che Auf­bruch­stim­mung, man­che spre­chen sogar von einer medi­zi­ni­schen Revo­lu­tion. Jetzt geht es darum, das Wirk­prin­zip auf mög­lichst viele Krank­hei­ten zu übertragen.

Wel­che Krank­hei­ten kom­men dafür infrage?
Gren­zen gibt es da kaum. Die For­schung kon­zen­triert sich aktu­ell auf Krebs und Herz-Kreis­lauf-Erkran­kun­gen. Aber auch andere Volks­krank­hei­ten wie die Demenz sind mög­li­che Kan­di­da­ten. Und bei zahl­rei­chen sel­te­nen Erkran­kun­gen, vor allem wenn sie auf Defekte in einem ein­zel­nen Gen zurück­ge­hen, könnte die RNA-Medi­zin end­lich den Durch­bruch brin­gen. Einige RNA-Medi­ka­mente sind in der EU bereits auf dem Markt und ich rechne schon bald mit vie­len neuen Therapien.

Die RNA scheint ein Alles­kön­ner zu sein. Wie schafft sie das?
Das hat mit ihren vie­len Fähig­kei­ten zu tun, die lange über­se­hen wur­den. Frü­her kon­zen­trierte sich fast alles auf die Mes­sen­ger-RNA, kurz: mRNA, ein Boten­mo­le­kül, das gene­ti­sche Bau­pläne aus dem Zell­kern zu den Pro­te­in­fa­bri­ken im Zyto­sol bringt. Neben der eben­falls schon län­ger bekann­ten tRNA, die Ami­no­säu­ren zu den Pro­te­in­fa­bri­ken, den Ribo­so­men, trans­por­tie­ren, und der rRNA, die ein Bestand­teil die­ser Pro­te­in­fa­bri­ken ist, hat man in den letz­ten Jah­ren viele wei­tere RNA-Klas­sen ent­deckt. Sie erhiel­ten Namen wie miRNA für micro RNA oder siRNA für small inter­fe­ring RNA. Inzwi­schen sind mehr als ein Dut­zend ver­schie­dene RNA-Klas­sen bekannt, und es kom­men stän­dig neue hinzu. Klar ist heute: RNA steu­ert lebens­wich­tige Pro­zesse in den Zel­len und Feh­ler bei die­ser Steue­rung kön­nen Krank­hei­ten ver­ur­sa­chen. Oder, um ein biss­chen zu über­trei­ben: Die RNA ist der wahre Akteur in unse­ren Zel­len und Organen.

Wie lässt sich das Wun­der­mo­le­kül medi­zi­nisch nutzen?
Auf zwei­er­lei Weise: in modi­fi­zier­ter Form als Wirk­stoff und, wenn es um kör­per­ei­gene RNA geht, als Angriffs­punkt für maß­ge­schnei­derte Wirk­stoffe. mRNA-Imp­fun­gen sind ein gutes Bei­spiel für das erste Wirk­prin­zip. So ent­hält etwa der Corona-Impf­stoff von Biontech/Pfizer eine im Labor erzeugte mRNA-Vari­ante des Sta­chel­pro­te­ins von SARS-CoV-2. Nach der Imp­fung erzeugt der Kör­per diese Sta­chel­pro­tein-Vari­ante, was eine starke Immun­ant­wort her­vor­ruft. Der Impf­stoff funk­tio­niert als Anti­gen, das die Bil­dung von Anti­kör­pern durch das Immun­sys­tem anstößt. In ähn­li­cher Weise will man das Immun­sys­tem mit­hilfe gezielt ver­än­der­ter RNA zur Pro­duk­tion von Anti­kör­pern gegen Krebs­zel­len anre­gen. Dazu lau­fen bereits etli­che Stu­dien. Man könnte auch die Lun­gen­zel­len von Muko­vis­zi­dose-Pati­en­ten mit­hilfe der CRISPR-Cas-Methode so ver­än­dern, dass sie ein lebens­wich­ti­ges Pro­tein in der kor­rek­ten Form her­stel­len. Wel­che die­ser The­ra­pien sich unter medi­zi­ni­schen und Kos­ten-Gesichts­punk­ten durch­set­zen wird, kann man heute noch nicht absehen.

Bitte erläu­tern Sie auch das zweite Wirk­prin­zip an einem Beispiel.
In der Herz­me­di­zin wird bei­spiels­weise daran geforscht, die Pro­duk­tion krank­ma­chen­der Pro­te­ine durch künst­lich her­ge­stellte siRNA zu unter­bin­den. Dafür wer­den RNA-Schnip­sel im Labor erzeugt, die genau kom­ple­men­tär zur Sequenz der kör­per­ei­ge­nen RNA auf­ge­baut sind – soge­nannte Anti­sense-Mole­küle. Die Idee ist, sie an kleine Fett­bläs­chen zu kop­peln und unter die Haut zu sprit­zen. Diese Lipo­so­men sol­len ins Herz gelan­gen, um ihre siRNA-Fracht in die Zel­len ein­zu­schleu­sen. Die Fracht, so der Plan, dockt an der kör­per­ei­ge­nen RNA an und legt sie lahm. Auf ähn­li­che Weise könnte man nicht-kodie­rende RNA, die im Kör­per zwar keine Pro­te­ine her­stel­len, dafür aber viele Pro­zesse regeln, bei Fehl­funk­tio­nen in die gewünschte Rich­tung lenken.

Was kann, kurz gesagt, die RNA-Medi­zin, das her­kömm­li­che Wirk­stoffe nicht können?
Ein gro­ßer Vor­teil ist die Pro­gram­mier­bar­keit: Wirk­stoffe las­sen sich exakt nach Bedarf ent­wer­fen. Ein wei­te­rer Vor­zug ist die Geschwin­dig­keit. Man kann ein The­ra­peu­ti­kum am Bild­schirm in Minu­ten­schnelle ent­wer­fen und danach zügig her­stel­len, wenn die Pro­duk­ti­ons­ka­pa­zi­tät da ist. Den­ken wir an die mRNA-Impf­stoffe, die ja sehr schnell zur Ver­fü­gung standen

Aber bewir­ken RNA-The­ra­pien auch genau das, was sie sollen?
Sie sind sehr spe­zi­fisch. Viel­leicht sogar spe­zi­fi­scher als her­kömm­li­che Arz­nei­mit­tel, die gegen Pro­te­ine gerich­tet sind. Zu tun hat das mit der exak­ten Basen­paa­rung bei Nukleinsäuren.

Und wenn gra­vie­rende Neben­wir­kun­gen auf­tre­ten: Lässt sich die RNA wie­der zurückholen?
Das wis­sen wir noch nicht genau. Bis­her war es nicht nötig, weil die mRNA schnell wie­der aus dem Kör­per ver­schwin­det. Für die Zukunft wer­den wir uns aber etwas über­le­gen müs­sen. Bis jetzt ist es nur eine For­schungs­idee, Depots mit Ersatz­pro­te­inen im Kör­per anzu­le­gen. Aber wenn das gelingt, muss man natür­lich Schutz­me­cha­nis­men für den Fall von Unver­träg­lich­kei­ten bereit­hal­ten. Ein prin­zi­pi­el­les Pro­blem sehe ich aber nicht, denn man könnte auch hier ein Gegen­mit­tel ent­wer­fen. Etwa ein Anti-CRISPR-Cas-Mole­kül, das bei Bedarf ver­ab­reicht wird.

Anders als heu­tige Medi­ka­mente ist RNA sehr insta­bil. Wie ver­hin­dert man, dass sie im Kör­per schnell zer­fällt und wir­kungs­los bleibt?
Dafür muss man ihre che­mi­sche Struk­tur ver­än­dern. Ein pas­sen­des Bei­spiel lie­fert wie­der der mRNA-Impf­stoff. Dass er so gut wirkt, ist der Bio­che­mi­ke­rin Kata­lin Karikó zu ver­dan­ken. Sie hat schon weit im Vor­feld zusam­men mit dem Immu­no­lo­gen Drew Weiss­mann eine Vari­ante der Base Uri­din, das Pseu­dou­ridin, in die mRNA ein­ge­baut. Das macht das Mole­kül nicht nur sta­bi­ler und effi­zi­en­ter, es redu­ziert auch das Risiko von Über­re­ak­tio­nen des Immunsystems.

Eine Pio­nier­leis­tung, die die ret­ten­den Impf­stoffe erst ermöglichte?
Ja, und ganz bestimmt nobel­preis­ver­däch­tig. Wenn man Ver­su­che mit nicht-modi­fi­zier­ter mRNA dage­gen­hält, dann zeigt sich, dass es ohne diese Modi­fi­ka­tion nicht geht. Das ist der Grund, warum man­che andere Impf­stoff­kan­di­da­ten bis­her geschei­tert sind.

Las­sen Sie uns ein paar tech­ni­sche Fra­gen klä­ren. RNA-Mole­küle sind groß und sehr nega­tiv gela­den. Wie bekommt man sie im Kör­per dort­hin, wo man sie haben will?
Bei der mRNA-Imp­fung funk­tio­niert das ja sehr gut: Der in den Ober­arm­mus­kel gespritzte Impf­stoff wird im Mus­kel von bestimm­ten Immun­zel­len auf­ge­nom­men und führt von dort aus direkt zur Immun­ant­wort. Es wird aber, wie schon erwähnt, auch über Depots in der Nähe von Ziel­or­ga­nen wie Lunge, Leber oder Nie­ren nach­ge­dacht. Sprays sind eben­falls in der Dis­kus­sion. Ins­ge­samt ist das gerade ein gro­ßes For­schungs­thema. Wich­tig ist dabei immer auch die Com­pli­ance: Wie gut wird die The­ra­pie von Pati­en­ten ange­nom­men und wie treu blei­ben sie ihr – all das spielt eine Rolle.

Heute wer­den RNA-Mole­küle vor allem in Lipide ver­packt, um sie in die Zel­len zu schleu­sen. Ist das die beste Methode?
Der­zeit ja. Erprobt wer­den auch Nano­ca­ges, die man sich als Käfige aus DNA zum Trans­port der RNA vor­stel­len kann. Es kommt vor allem dar­auf an, die ver­gleichs­weise gro­ßen RNA-Mole­küle vor den Atta­cken des Immun­sys­tems und dem Abbau durch Enzyme zu schüt­zen – an die­sen Kri­te­rien müs­sen sich alle Ver­fah­ren mes­sen lassen.

Wie lange hält die Wir­kung einer RNA-The­ra­pie an?
Das kommt auf die Tech­no­lo­gie an. Bei der mRNA-The­ra­pie wird das Pro­tein, ähn­lich wie bei der Corona-Imp­fung, nach Ver­ab­rei­chung für einige Tage her­ge­stellt – danach ist die mRNA abge­baut. Das Pro­tein wie­derum kann Tage bis Wochen im Kör­per exis­tie­ren und seine Wir­kung ent­fal­ten, bis es dann eben­falls abge­baut wird. Ein Bei­spiel: Bei der The­ra­pie der Spi­na­len Mus­kela­tro­phie SMA müs­sen die Medi­ka­mente, die die mRNA-Rei­fung för­dern, alle zwei bis vier Monate gege­ben werden.

Wie weit ist die Erpro­bung am Menschen?
Mit am wei­tes­ten fort­ge­schrit­ten ist eine CRISPR-Cas-Stu­die mit einem RNA-Wirk­stoff zur Behand­lung der Erb­krank­heit Beta-Tha­las­sä­mie. Bis­her benö­ti­gen die Pati­en­ten regel­mä­ßige Blut­trans­fu­sio­nen. Wenn die neue The­ra­pie sich bewährt, ist das nicht mehr nötig. Dann pro­du­ziert ihr Kör­per das feh­lende Hämo­glo­bin. In der kli­ni­schen Prü­fung sind auch neue Impf­stoffe auf mRNA-Basis, etwa gegen Influ­enza oder Malaria.

Warum ist die RNA-Medi­zin erst jetzt ein gro­ßes Thema geworden?
Es brauchte die Pan­de­mie, um Druck auf­zu­bauen. Sie hat den nöti­gen Schub gebracht und gezeigt, dass mRNA-Impf­stoffe und die RNA-Medi­zin ins­ge­samt wirk­sam und sicher sind.

Sie gel­ten als Pio­nier der RNA-Medi­zin. Was hat Sie in diese Rich­tung gebracht?
Ich habe Bio­che­mie stu­diert und schon als Stu­dent in mole­ku­lar­bio­lo­gi­schen Labo­ren gear­bei­tet, unter ande­rem in der Pflan­zen­ge­ne­tik. Dort habe ich dann auch pro­mo­viert, und zwar über mole­ku­lare Mecha­nis­men von kata­ly­ti­schen RNA-Mole­kü­len in den Chlo­ro­plas­ten der Gerste.

Seit mehr als fünf Jah­ren lei­ten Sie das Helm­holtz-Insti­tut für RNA-basierte Infek­ti­ons­for­schung. Wo ste­hen Sie heute?
Das Insti­tut hat sich präch­tig ent­wi­ckelt, und zwar par­al­lel zur wach­sen­den Bedeu­tung der RNA-For­schung. Als wir anfin­gen, dachte man beim Thema Impf­stoffe noch in ers­ter Linie an Pro­te­ine als Wirk­stoffe, nicht an RNA. Das hat sich in den letz­ten Jah­ren gründ­lich geän­dert. Inno­va­tio­nen erwar­tet man heute vor allem von der RNA-For­schung. An unse­rem Insti­tut pro­fi­tie­ren wir sehr von der Hoch­durch­satz­se­quen­zie­rung: Dadurch kön­nen wir wie mit einem Mikro­skop in die Zel­len hin­ein­schauen und sehen, wel­che RNA gerade pro­du­ziert wer­den. Mitt­ler­weile sind wir auch ziem­lich gut darin, die RNA so zu modi­fi­zie­ren, dass sie medi­zi­nisch nütz­lich ist.

Ist der medi­zi­ni­sche Nut­zen ein gro­ßes Thema bei Ihnen?
Wenn es um neue Ansätze geht, ja. Aber wir sind Grund­la­gen­for­scher. Die Wei­ter­ent­wick­lung ist Sache der Industrie.

Arbei­tet Ihr Insti­tut mit Phar­ma­fir­men zusammen?
Bis­her kaum, aber das soll sich ändern. Der­zeit berei­ten wir die erste Aus­grün­dung vor. Es geht um RNA-basierte Dia­gnos­tik und um Tests, die viele ver­schie­dene Erre­ger gleich­zei­tig nach­wei­sen können.

Gegen die gewöhn­li­che Erkäl­tung ist bis­lang kein Kraut gewach­sen. Ob die RNA-Medi­zin damit fer­tig wird?
Warum nicht? Ideen hät­ten da schon!

Eine kür­zere Ver­sion die­ses Inter­views fin­det sich in der Fest­schrift zum 200-jäh­ri­gen Bestehen der GDNÄ „Wenn der Funke über­springt“, Leip­zig 2022, ISBN 978-3-95415-130-1.

Ribo­nu­kle­in­säure (RNA)
Als mRNA sorgt die Ribo­nu­kle­in­säure (RNA) dafür, dass die in der DNA gespei­cher­ten Infor­ma­tion in die lebens­not­wen­di­gen Pro­te­ine umge­setzt wer­den. Andere RNA-Klas­sen regu­lie­ren die Akti­vi­tät der Gene oder haben kata­ly­ti­sche Funk­tio­nen. Im Auf­bau ähnelt die RNA der DNA. Im Unter­schied zu die­ser ist sie in der Regel ein­strän­gig, was sie zwar weni­ger sta­bil aber auch che­misch viel­sei­ti­ger als DNA macht. Mit der RNA begann auf der Erde die che­mi­sche Evo­lu­tion – aus ihr haben sich wahr­schein­lich alle Orga­nis­men entwickelt.

Die RNA-Bio­lo­gie ist sein For­schungs­schwer­punkt: Pro­fes­sor Jörg Vogel © HIRI; Foto Mario Schmitt

Zur Per­son
Jörg Vogel ist Pro­fes­sor für Mole­ku­lare Infek­ti­ons­bio­lo­gie und Grün­dungs­di­rek­tor des Helm­holtz-Insti­tuts für RNA-basierte Infek­ti­ons­for­schung (HIRI) in Würz­burg. Das Insti­tut wird als Stand­ort des Braun­schwei­ger Helm­holtz-Zen­trums für Infek­ti­ons­for­schung zusam­men mit der Uni­ver­si­tät Würz­burg betrie­ben. Es ist das welt­weit erste Insti­tut, das RNA-Bio­lo­gie und Infek­ti­ons­for­schung zusam­men­bringt. Par­al­lel lei­tet Jörg Vogel das Insti­tut für Mole­ku­lare Infek­ti­ons­bio­lo­gie an der Uni­ver­si­tät Würz­burg. Für seine Arbei­ten zur RNA-Bio­lo­gie erhielt er 2017 den Leib­niz-Preis der Deut­schen Forschungsgemeinschaft.

Inter­view von Lilo Berg.
Die ursprüng­li­che Ver­sion die­ses Inter­views fin­det sich auf der Home­page der GDNÄ.